Temiz oda tasarımı, yalnızca mahalin belirli bir partikül sınıfına ulaşmasını sağlamakla sınırlı değildir. Temiz oda performansının doğru şekilde değerlendirilmesi; partikül konsantrasyonlarının, numune alma planının, hava akışının, basınç ilişkilerinin, mikrobiyolojik koşulların ve ilgili kalifikasyon testlerinin birlikte ele alınmasını gerektirir.
Bu kapsamda Tesisat.org Online Hesaplarda temiz oda mühendisliği için üç ayrı hesap modülü yayına alınmıştır:
- Temiz Oda Sınıflandırma Hesabı — ISO 14644-1
- Temiz Oda Kalifikasyon Hesabı — EU GMP Annex 1
- Temizlik Validasyonu — MACO Hesabı
Modüller birbirinin alternatifi değildir. Her biri temiz oda ve farmasötik üretim süreçlerinin farklı bir mühendislik ve GMP gerekliliğini değerlendirmek üzere hazırlanmıştır.
1. Temiz Oda Sınıflandırma Hesabı — ISO 14644-1
Kaynak standart: TS EN ISO 14644-1:2016 / ISO 14644-1:2015 — Temiz odalar ve bunlarla ilişkili kontrollü ortamlar — Bölüm 1: Havadaki partikül konsantrasyonuna göre hava temizliğinin sınıflandırılması
Bu hesap, temiz odanın havadaki partikül konsantrasyonuna göre ISO 14644-1 kapsamında sınıflandırılmasını değerlendirmek amacıyla hazırlanmıştır.
Hesapta öncelikle temiz oda:
- ISO sınıfı,
- mahal alanı,
- sınıflandırılacak çalışma durumu,
- ölçülecek partikül boyutları,
- numune alma noktaları
üzerinden değerlendirilir.
ISO 14644-1’in sınıflandırma yaklaşımında mahalin büyüklüğüne bağlı olarak minimum numune alma lokasyonu belirlenir. Hesap modülü bu gerekliliği dikkate alarak yeterli sayıda numune alma noktasının bulunup bulunmadığını kontrol eder.
Partikül değerlendirmesi
Modül, ISO 14644-1’de sınıflandırma için kullanılan partikül boyutlarını dikkate alır. Kullanıcının girdiği ölçüm sonuçları ilgili ISO sınıfının izin verilen partikül konsantrasyonlarıyla karşılaştırılır.
Bir lokasyonda birden fazla tekrar ölçümü yapılmışsa, ilgili numune alma noktasının değerlendirilmesinde tekrar ölçümleri birlikte değerlendirilir.
Ayrıca ISO 14644-1’in düşük partikül konsantrasyonlu sınıfları için tanımladığı özel durumlar dikkate alınmış; aracın desteklemediği özel numune alma prosedürlerinin bulunduğu hücreler doğrudan normal hesap yöntemiyle sonuçlandırılmamıştır.
Numune hacmi ve süresi
Partikül ölçümünün yalnızca ölçülen konsantrasyondan ibaret olmadığı dikkate alınmıştır.
Modül;
- gerekli numune hacmini,
- minimum numune alma süresini,
- gerçek alınan numune hacmini,
- gerçek numune alma süresini
kontrol ederek ölçümün sınıflandırma açısından yeterli olup olmadığını değerlendirir.
Bu nedenle hesap sonucunda yalnızca “partikül konsantrasyonu limit altında mı?” sorusu değil, ölçümün ISO 14644-1’in numune alma gerekliliklerini karşılayıp karşılamadığı da kontrol edilir.
Bu modül partikül konsantrasyonuna dayalı ISO 14644-1 sınıflandırmasını değerlendirir. Temiz oda kalifikasyonunun diğer testleri için ayrıca EU GMP Annex 1 Kalifikasyon Hesabı kullanılmalıdır.
2. Temiz Oda Kalifikasyon Hesabı — EU GMP Annex 1
Kaynak doküman: EU GMP Annex 1 — Manufacture of Sterile Medicinal Products, 2022
Steril farmasötik üretim alanlarında temiz oda performansının değerlendirilmesi, yalnızca partikül sınıfının belirlenmesiyle tamamlanmaz.
EU GMP Annex 1 kapsamında temiz oda ve temiz hava ekipmanlarının kalifikasyonu; tesisin tasarımına ve operasyonuna bağlı olarak farklı performans testlerinin birlikte değerlendirilmesini gerektirir.
Bu nedenle ikinci modül, ISO 14644-1 partikül sınıflandırmasından ayrı olarak EU GMP Annex 1 kalifikasyon yaklaşımına odaklanır.
At Rest ve In Operation değerlendirmesi
Annex 1 kapsamında sınıflandırmanın:
- At Rest
- In Operation
durumlarında değerlendirilmesi gerekir.
Modül bu iki çalışma durumunu ayrı ayrı ele alır ve genel kalifikasyon sonucunda her iki durumun sonuçlarını dikkate alır.
Bu yaklaşım özellikle Grade A ve Grade B gibi kritik temiz alanların değerlendirilmesinde önemlidir; çünkü ekipmanların, personelin ve prosesin çalışma sırasında temiz oda koşulları üzerinde oluşturduğu etki, boş mahal koşullarından farklı olabilir.
Partikül sınıflandırması
Modül, Annex 1’de tanımlanan Grade A, B, C ve D temiz alan sınıflarına göre partikül sınıflandırmasının değerlendirilmesini sağlar.
Değerlendirmede:
- partikül boyutu,
- Grade,
- At Rest / In Operation durumu,
- gerekli partikül ölçümleri,
- kritik numune alma lokasyonları
dikkate alınır.
Grade ve çalışma durumuna göre gerekli olan partikül boyutlarının değerlendirilmesi ayrıca kontrol edilir.
ISO 14644-1 ile belirlenen numune alma ve sınıflandırma yaklaşımı ile Annex 1’deki farmasötik temiz alan gereklilikleri birbirine karıştırılmadan ele alınmıştır.
Mikrobiyolojik değerlendirme
Annex 1 kapsamında temiz alanların mikrobiyolojik durumu da değerlendirilmelidir.
Bu nedenle modülde:
- aktif hava örneklemesi,
- settle plate,
- contact plate
sonuçları ayrı ayrı değerlendirilebilir.
Boş bırakılan bir ölçüm sonucu otomatik olarak “0 CFU” kabul edilmez. Gerçekten sıfır olarak ölçülen sonuç ile hiç veri girilmemiş olması birbirinden ayrılır.
Diğer qualification testleri
Temiz oda kalifikasyonunun tasarıma ve işletme koşullarına bağlı olarak gerekli olabileceği diğer performans testleri de modülde değerlendirilir.
Bunlar arasında:
- HEPA filtre bütünlük testi,
- hava debisi / hava hızı,
- basınç farkı,
- hava akış yönü ve görselleştirme,
- sıcaklık,
- bağıl nem,
- clean-up / recovery,
- containment leak testi
yer alır.
Bu testlerin tamamı her temiz oda için otomatik olarak uygulanması gereken tek tip testler olarak değerlendirilmemiştir. Annex 1’deki “where relevant to the design/operation” yaklaşımına uygun olarak uygulanabilirlik ve N/A ayrımı yapılmıştır.
Örneğin UDAF bulunmayan bir mahal için UDAF hava hızı değerlendirmesinin zorunlu tutulması yerine, ilgili testin tasarım açısından uygulanabilirliği dikkate alınır.
Kalifikasyon sonucu
Modül yalnızca tek bir testin başarılı olmasına göre “QUALIFIED” sonucu üretmez.
At Rest ve In Operation değerlendirmeleri ile uygulanabilir qualification testlerinin sonuçları birlikte değerlendirilir.
Eksik test verisi ile başarısız test sonucu birbirinden ayrılır. Gerekli bir testin sonucu girilmemişse sistem bunu başarılı kabul etmez.
Bu yaklaşım, “eksik veri = başarılı sonuç” gibi hatalı bir değerlendirmeyi engellemek amacıyla uygulanmıştır.
Annex 1 kalifikasyonu ile rutin çevresel izleme aynı faaliyet değildir. Bu modül qualification değerlendirmesine odaklanır; rutin environmental monitoring programının tamamının yerine geçmez.
3. Temizlik Validasyonu — MACO Hesabı
Ana kaynaklar:
- EU GMP Annex 15 — Qualification and Validation
- EMA Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities (2014)
- Sağlık bazlı maruziyet limiti yaklaşımı kapsamında PDE/HBEL
Temizlik validasyonunda amaç, bir üründen veya temizlik maddesinden sonraki ürüne kabul edilemez seviyede kalıntı taşınmasını önlemek ve temizleme prosesinin tanımlanan kabul kriterlerini sürekli olarak sağlayabildiğini göstermektir.
Bu kapsamda üçüncü modül, MACO — Maximum Allowable Carryover hesabını sağlık bazlı limit yaklaşımıyla değerlendirmek üzere hazırlanmıştır.
PDE/HBEL bazlı yaklaşım
Modülün ana sağlık bazlı hesap yöntemi PDE/HBEL yaklaşımıdır.
PDE/HBEL değeri kullanılarak önceki üründen sonraki ürüne taşınmasına izin verilebilecek maksimum aktif madde miktarı belirlenir.
Hesapta;
- önceki ürünün PDE/HBEL değeri,
- sonraki ürünün maksimum günlük dozu,
- ilgili ürün ve proses bilgileri,
- ekipman yüzey alanları
birlikte değerlendirilir.
PDE/HBEL bulunmayan bir aktif madde için sistem otomatik olarak eski ve basitleştirilmiş yöntemlerden birini seçerek bunu “GMP MACO” sonucu olarak sunmaz.
Eski yöntemlerin konumu
1/1000 doz oranı, LD50 ve 10 ppm gibi tarihsel yaklaşımlar bazı eski temizlik validasyonu uygulamalarında görülebilir.
Ancak modülde bunlar sağlık bazlı ana MACO yöntemi olarak kullanılmaz; yalnızca karşılaştırma veya tarihsel yaklaşım olarak gösterilebilir. Bu ayrım, sağlık bazlı maruziyet limitlerinin esas alındığı güncel GMP yaklaşımının korunması amacıyla yapılmıştır.
Ekipman treni ve toplam yüzey alanı
Bir üretim prosesi tek bir ekipmandan oluşmayabilir.
Ürün;
- tank,
- boru hattı,
- pompa,
- vana,
- filtre,
- dolum ekipmanı
gibi birden fazla ekipmandan geçebilir.
Bu nedenle modül, ekipman trenindeki birden fazla ekipmanın yüzey alanlarını birlikte değerlendirerek toplam temas yüzeyini dikkate alır. Böylece yalnızca tek bir ekipmanın yüzey alanı üzerinden yapılan eksik değerlendirmelerin önüne geçilmesi amaçlanmıştır.
Recovery düzeltmesi
Temizlik validasyonunda alınan swab veya rinse numunesinde ölçülen değer ile yüzeyde gerçekten bulunan kalıntı miktarı arasında numune alma ve analitik yönteme bağlı farklılıklar bulunabilir.
Bu nedenle modülde:
- swab recovery,
- rinse recovery
gibi recovery verileri ayrıca değerlendirilebilir. Recovery değerinin hesaba katılmasıyla analitik sonuçların gerçek yüzey kalıntısını temsil etme yeterliliği değerlendirmeye dahil edilir.
LOQ değerlendirmesi
Analitik yöntemin Limit of Quantification (LOQ) değeri de dikkate alınır. Hesaplanan kabul limitinin kullanılan analitik yöntemin ölçüm kabiliyetiyle uyumlu olup olmadığı kontrol edilir. Bu, teorik olarak hesaplanan bir MACO limitinin pratikte kullanılan analitik yöntemle doğrulanamayacak kadar düşük olması durumunun ayrıca görülmesini sağlar.
Cleaning Agent
Temizlik validasyonunda yalnızca önceki ürünün aktif madde kalıntısı değerlendirilmez. Kullanılan temizlik maddesinin kendisi için de uygun bir kabul kriteri belirlenmesi gerekir. Modülde cleaning agent için ayrı kabul kriteri ve sonuç değerlendirmesi bulunur.
Diğer temizlik validasyonu parametreleri
MACO hesabı tek başına temizlik validasyonunun tamamı değildir. Bu nedenle modülde hesap sonucunun yanında aşağıdaki validasyon unsurlarının dokümante edilmesine yönelik alanlar da bulunmaktadır:
- dirty hold time,
- clean hold time,
- campaign length,
- worst-case ürün gerekçesi,
- sampling location,
- validation run sayısı,
- manuel temizlik bilgileri,
- ekipman treni,
- recovery çalışmaları.
Bu alanlar MACO formülüne gelişigüzel birer katsayı eklemek amacıyla değil, temizlik validasyonunun GMP açısından değerlendirilmesi gereken diğer unsurlarını kayıt altına almak ve sonuçların bağlamını oluşturmak amacıyla kullanılır.
Biyofarmasötik ürünler
Terapötik makromoleküller ve peptidler gibi ürünlerde PDE yaklaşımının uygulanabilirliği ayrıca değerlendirilmelidir. Bu nedenle modül, ilgili ürünlerde PDE/HBEL yaklaşımının otomatik olarak her durumda uygulanabilir olduğunu varsaymaz. Uygulanabilir olmadığı özel durumlarda toksikolojik ve risk bazlı gerekçelendirme ihtiyacını kullanıcıya hatırlatır.
Üç Hesap Arasındaki Fark
Temiz oda ve temizlik validasyonu çalışmalarında farklı standartların farklı amaçları olduğu özellikle dikkate alınmalıdır.
| Hesap | Temel kaynak | Temel amaç |
|---|---|---|
| ISO 14644-1 Temiz Oda Sınıflandırma | ISO 14644-1:2015 | Havadaki partikül konsantrasyonuna göre ISO temizlilik sınıfının belirlenmesi |
| EU GMP Annex 1 Temiz Oda Kalifikasyonu | EU GMP Annex 1:2022 | Steril farmasötik üretim alanlarının ilgili qualification gereklilikleri açısından değerlendirilmesi |
| MACO Temizlik Validasyonu | EU GMP Annex 15 + EMA PDE Rehberi | Ürün/temizlik maddesi kalıntılarının kabul edilebilir taşınma limitlerinin sağlık bazlı yaklaşımla belirlenmesi |
Bu nedenle bir temiz oda için ISO 14644-1 sonucunun başarılı olması, tek başına EU GMP Annex 1 kalifikasyonunun tamamlandığı anlamına gelmez. Benzer şekilde bir MACO sonucunun hesaplanmış olması da temizlik validasyonunun diğer bütün aşamalarının tamamlandığı anlamına gelmez. Her modül kendi standardı ve kullanım amacı içerisinde değerlendirilmelidir.
Tesisat.org Online Temiz Oda Hesapları
Temiz oda mühendisliği, HVAC tasarımı ile GMP ve validasyon gerekliliklerinin birlikte değerlendirilmesini gerektiren disiplinler arası bir çalışma alanıdır.
Tesisat.org/Online üzerinde yayınlanan bu üç modül ile;
- ISO 14644-1’e göre partikül sınıflandırması,
- EU GMP Annex 1’e göre temiz oda kalifikasyonu,
- EU GMP Annex 15 ve sağlık bazlı PDE/HBEL yaklaşımına göre MACO değerlendirmesi
ayrı hesaplar halinde ele alınmaktadır.
Hesaplar mühendislikte ön değerlendirme, hesaplama, kontrol ve dokümantasyon desteği amacıyla hazırlanmıştır. Gerçek bir GMP tesisinde nihai qualification ve validation kararı; onaylı protokoller, yetkili personel, kalibre edilmiş cihazlar, validasyon kayıtları, risk değerlendirmeleri ve tesisin kendi kalite sistemi kapsamında verilmelidir.
