Temizlik validasyonu MACO hesabı, paylaşımlı ekipmanda bir sonraki ürüne (Ürün B) geçebilecek önceki ürün (Ürün A) rezidüsünün maksimum izin verilebilir taşınma miktarını (MACO) hesaplar. EU GMP Annex 15:2015 §10.6 uyarınca carryover limitleri toksikolojik bir değerlendirmeye dayanmalıdır, bu nedenle PDE/HBEL, bu modülün ana sağlık-bazlı MACO yöntemidir ve nihai/resmi sonuç öncelikle bununla üretilir. Doz bazlı (1/1000), LD50 ve 10 ppm yöntemleri Annex 15 metninde yer almaz; bu araçta yalnızca tarihsel karşılaştırma amaçlı, ayrı ve açıkça etiketlenmiş bir bölümde gösterilir.
Annex 15 §10.6.1 istisnası: Terapötik makromolekül ve peptidler pH ekstremleri/ısıya maruz kaldığında degrade/denatüre olup farmakolojik olarak inaktif hale gelebilir; bu durumda klasik toksikolojik değerlendirme (PDE) her zaman uygulanabilir olmayabilir. Böyle durumlarda alternatif kabul kriteri (ör. TOC, iletkenlik gibi temsili parametreler) ayrıca bilimsel gerekçelendirilmelidir. Bu araç bu alternatif yöntemi otomatik hesaplamaz, yalnızca "biyofarmasötik" işaretlendiğinde uyarı gösterir.
Bu sürüm ayrıca Annex 15 §10.6'nın diğer iki zorunlu gerekliliğini karşılar: temizlik maddesi (cleaning agent) için ayrı kabul kriteri ve ekipman treninin kümülatif (toplam) yüzey alanı. §10.12 uyarınca swab/rinse limitleri validasyonlu recovery yüzdesi ile düzeltilerek raporlanır.
MACO Hesaplama Yöntemi — EU GMP Annex 15:2015 §10.6-§10.16
| Madde | Gereklilik (standardın kendi metni) | Bu araçta |
|---|---|---|
| §10.6 | Carryover limitleri toksikolojik bir değerlendirmeye dayanmalıdır | MACO = PDE × MBS_B / MDD_B (ana sağlık-bazlı yöntem) |
| §10.6 | Kullanılan temizlik maddelerinin uzaklaştırılması için de limit tanımlanmalıdır | Ayrı Temizlik Maddesi kabul kriteri bölümü |
| §10.6 | Ekipman treninde birden fazla ekipmanın kümülatif etkisi dikkate alınmalıdır | Çok satırlı Ekipman Treni, toplam yüzey alanı üzerinden hesap |
| §10.6.1 | Makromolekül/peptid için toksikolojik değerlendirme her zaman uygulanamayabilir | Biyofarmasötik işaretleme + uyarı metni |
| §10.8 | Dirty/clean hold time tanımlanmalı | Bilgi alanları |
| §10.9 | Kampanya üretiminde maks. süre/batch sayısı | Bilgi alanı |
| §10.10 | Worst-case ürün seçimi bilimsel gerekçe gerektirir | Serbest metin gerekçe alanı |
| §10.11 | Numune lokasyonları ve gerekçesi belirtilmeli | Serbest metin alan |
| §10.12 | Numune alınan tüm ürünle temas eden malzemelerde, her numune alma yönteminin geçerli recovery ile çalıştığı gösterilmelidir | Swab/Rinse recovery% girişi, sonuçlar recovery ile düzeltilir |
| §10.13 | Uygun sayıda tekrar validasyonu | Validasyon run sayısı alanı |
| §10.15 | Manuel temizlikte etkinlik gerekçeli sıklıkla doğrulanmalı | İşaretleme + not |
Formüller:
| Resmi MACO | MACO = PDE × MBS_B / MDD_B |
| Swab Limiti (teorik) | (MACO × 1000 × Swab Alanı) / Toplam Yüzey Alanı |
| Swab Limiti (recovery-düzeltmeli) | Teorik × (Swab Recovery / 100) |
| Rinse Limiti (teorik) | MACO / Durulama Hacmi |
| Yüzey Rezidü Limiti (teorik) | (MACO × 1000) / Toplam Yüzey Alanı |
| Tarihsel — Doz Bazlı | MACO = TDDₐ × MBS_B / (SF × MDD_B) — Annex 15 metninde yoktur, yalnızca karşılaştırma |
| Tarihsel — LD50 (Layton) | NOEL = LD50/2000; MACO = NOEL × BW × MBS_B / (SF × MDD_B) — Annex 15 metninde yoktur |
| Tarihsel — 10 ppm | MACO = 10 × MBS_B — Annex 15 metninde yoktur |
Standartlar: EU GMP Annex 15:2015 §10 (Kalifikasyon ve Validasyon — Temizlik Validasyonu), EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012 (20 Kasım 2014)
Not: Bu araç ön hesap/tarama amaçlıdır. PDE/HBEL değerinin nihai belirlenmesi toksikolojik değerlendirme raporunu hazırlayan uzman tarafından yapılmalıdır. Cleaning agent limiti, worst-case gerekçesi ve recovery çalışması sonuçları kalite biriminizce onaylanmalıdır.